Vacunas personalizadas contra el cáncer, fármacos impresos en 3D… Así son los trabajos premiados por la Fundación Merck

Son los rostros de cuatro mujeres y tres hombres, siete investigadores que ponen cara a cada uno de los proyectos que acaban de ser premiados por la Fundación Merck Salud, una institución privada sin ánimo de lucro financiada por Merck, una de las compañías líderes en ciencia y tecnología. Su apuesta por la divulgación del conocimiento y de la salud se refleja en estas ayudas que ofrece cada año, dotadas cada una de ellas con 30.000 euros.

EL MUNDO ha podido hablar con estos siete científicos que, tras meses o años de un trabajo que se ha visto sacudido por una pandemia mundial, cogen ahora un nuevo impulso para continuar haciendo lo que ellos saben: investigar, estudiar, analizar. Eso sí, sin olvidar que son muchas más personas las que se encuentran detrás de estos proyectos que buscan saber y descubrir algunos de los infinitos secretos que guarda todavía el cuerpo humano.

Un biomarcador que predice cómo sufrirán los pacientes la esclerosis múltiple

La clave está en las células mieloides supresoras. Su estudio en pacientes con esclerosis múltiple (EM) es lo que ha permitido que un equipo de investigadores del Laboratorio de Neuroinmuno-Reparación del Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo, liderado por el Dr. Diego Clemente López, haya obtenido uno de los premios otorgados por la Fundación Merck.

Pero, para entender la importancia y el significado de este proyecto, primero hay que comprender qué función cumplen estas células. “Son una especie de interruptor que favorece la recuperación de la respuesta inmunitaria. Gracias a ellas, se produce un cambio desde la fase proinflamatoria en la que se destruye el tejido y la enfermedad avanza, hacia una etapa en la que se da la recuperación e, incluso, regeneración de un determinado tejido”, explica Clemente.

La EM es una patología inflamatoria del sistema nervioso central en la que la mielina, la sustancia que recubre las fibras nerviosas, resulta dañada y entonces la habilidad de los nervios para conducir las órdenes del cerebro se ve interrumpida. Esta afección resulta, tal y como señala el investigador, “altamente diversa e impredecible. Algunos pacientes experimentan una enfermedad moderada mientras que otros presentan cursos clínicos más agresivos”.

Clemente indica que, actualmente, existen hasta 15 tratamientos para combatir la EM. Por tanto, es imprescindible saber qué tipo de terapia es la que se adecúa mejor al paciente, conociendo de antemano cuál va a ser el grado de gravedad de la enfermedad. “Para este objetivo, diversos laboratorios en el mundo trabajamos en la búsqueda de lo que se denomina biomarcadores, es decir, alguna molécula, célula, prueba de laboratorio o imagen de resonancia magnética cuya presencia dé información sobre un determinado curso clínico futuro”.

Y aquí es donde entran en juego las ya mencionadas células mieloides supresoras, estudiadas por este grupo de científicos como predictoras de la agresividad del curso clínico de los pacientes recién diagnosticados de EM. La investigación, que empezó en 2009 con pruebas en animales y dio el salto a personas en 2016, recibió un gran impulso en 2018 cuando se unieron otros hospitales al proyecto.

“Los neurólogos de los Hospitales Gregorio Marañón, La Princesa de Madrid y del Hospital Virgen de la Salud de Toledo nos envían muestras de sangre de pacientes de EM al inicio de la enfermedad en la que determinamos el nivel de diversos tipos de estas células para, a continuación, realizarles un seguimiento clínico por su médico””, destaca Clemente, quien, además agradece la confianza depositada en el proyecto: “Desde el minuto uno creyeron en nosotros y en que nuestros datos procedentes del estudio en animales podrían tener una relevancia clínica para sus pacientes. Nuestra unión demuestra que apostar por la ciencia básica puede redundar en el beneficio de los pacientes”.

Vacunas personalizadas para tratar el cáncer

Así podríamos titular este proyecto premiado dentro del Área de Inmuno-Oncología y que dirige la Dra. Leticia de Mattos Arruda, doctora de la Fundación IrsiCaixa, en el Hospital Universitario Trias y Pujol. “Estamos desarrollando una nueva línea de investigación centrada en la creación de vacunas terapéuticas contra el cáncer, una forma de inmunoterapia personalizada y que podrá ser administrada con los inhibidores de checkpoint (tipo de medicamente que bloquea el proceso por el que las células cancerosas desactivan el sistema inmune del paciente)”, explica de Mattos.

La investigadora declara que estas vacunas se basarán en neoantígenos, proteínas específicas del tumor, producto de mutaciones, que únicamente están en las células cancerígenas. Los neoantígenos se consideran ajenos a nuestro cuerpo y, por ello, logran activar el sistema inmunitario. Tal y como asegura de Mattos, “son una pieza clave para la inmunoterapia”. No obstante, la especialista expresa que estas proteínas concretas no son fáciles de encontrar, por lo que resulta importante optimizar su proceso de identificación, proceso en el que este equipo investigador está inmerso.

“El objetivo es utilizar la tecnología de vacunas de neoantígenos para tratar pacientes con cáncer y para activar el sistema inmunitario, incentivando de forma precisa la eliminación de las células cancerosas”, resume la doctora que, prosigue, “para ello, usamos una secuenciación masiva de nueva generación en muestras de tumores y de sangre, e investigamos el microambiente inmune tumoral”.

De esta forma, este proyecto persigue crear bases sólidas para una inmunoterapia que atienda las necesidades determinadas de cada paciente, es decir, como afirma de Mattos, “una vacuna personalizada capaz de tratar cada cáncer de forma individualizada”. El paciente también se beneficiará de una biopsia líquida que detecta mutaciones y los mencionados neoantígenos, todo ello sin tener que realizar biopsias tumorales.

Después de obtener las ayudas proporcionadas por la Fundación Merck, de Mattos adelanta que el proyecto continuará hasta conseguir un ensayo clínico en el que se investigue la seguridad y eficacia de una vacuna terapéutica contra el cáncer de mamá. “Además, ampliaremos este trabajo contra otros cánceres, como el de páncreas, que está considerado como una ‘enfermedad huérfana’ con una necesidad clínica urgente”, comenta la doctora.

Obesidad infantil, la bola de nieve que hay que frenar

“Imagine una bola de nieve que cae por la ladera de la montaña. A medida que cae, su tamaño y velocidad aumentan hasta que alcanzan un punto en el que la bola inicial se convierte en un alud de nieve imparable. La obesidad se comporta de esta manera”, compara el Dr. Josep C. Jiménez Chillarón, del Instituto de Investigación Sant Joan de Dèu, en Barcelona. Es, además, el investigador principal del proyecto ganador dentro del Área de Endocrinología y/o Riesgo Cardiometabólico.

Volviendo a la metáfora de la bola de nieve, Jiménez revela que la obesidad infantil nace como un pequeño problema de sobrepeso que, si no se trata inmediatamente, se transforma en un problema de salud con graves consecuencias sociosanitarias. “En más de un 80% de los casos, los niños con sobrepeso acaban siendo adultos con obesidad y con el consiguiente riesgo de sufrir otras enfermedades asociadas como la diabetes, problemas cardiovasculares, hígado graso o algunos tipos de cáncer”, expone el especialista.

En este punto, la investigación que dirige desde hace ya cinco años gracias a la financiación concedida por el Ministerio de Sanidad y a través del Instituto de Salud Carlos III, trata de responder a la siguiente cuestión: ¿por qué es tan resiliente la obesidad infantil y tan complicado de tratar? Jiménez contesta que “tenemos evidencia de que algunos factores epigenéticos pueden jugar un papel esencial en la ‘estabilidad’ de la obesidad infantil. En un estudio previo analizamos estos marcadores en una cohorte clínica de niños con obesidad en nuestro hospital. Identificamos al menos dos regiones que pueden contribuir a mantener la adiposidad”.

En este sentido, el doctor añade que, gracias a la ayuda de Merck-Salud, su equipo podrá estudiar si estos marcadores son realmente responsables en el desarrollo-mantenimiento de la enfermedad. Así, es bastante probable que esta investigación abra un nuevo camino orientado hacia futuras estrategias terapéuticas que frenen los efectos a largo plazo relacionados con esta enfermedad.

“A más corto plazo, ya nos ha aportado una posibilidad de aplicar un test diagnóstico con el que se puede determinar qué pacientes con obesidad experimentarán una mejora después de una intervención nutricional y qué pacientes, no”, explica Jiménez quien aclara que, aunque lo expuesto “parezca trivial, es tremendamente importante porque aplicar una dieta a un menor supone extender un cambio de hábitos para toda la familia. La frustración aparece cuando, después de meses de esfuerzo, no hay ningún beneficio”.

La importancia de prevenir la alergia alimentaria grave

Dentro de la salud, hay ramas en la medicina que, siendo igual de importantes que el resto, quedan en un segundo plano. Una de ellas es la alergología y así lo lamenta el Dr. Joan Bartra Tomás, alergólogo en el Hospital Clínic de Barcelona: “Normalmente las enfermedades alérgicas se suelen interpretar como un problema de poco calado en cuanto a gravedad. Sin embargo, hay procesos, como la alergia alimentaria grave, que puede conllevar un riesgo muy importante. Esto no es tenido en cuenta, ni siquiera entre la comunidad científica, que incluye a los médicos en general”.

La Fundación Merck Salud, en cambio, sí ha destinado parte de sus ayudas al ámbito de la alergología y, más en concreto, ha dado visibilidad al proyecto de investigación premiado que dirige Bartra. Sobre el mismo, el especialista relata que “está enfocado en los mecanismos implicados en la alergia a alimentos y que explican el por qué algunos pacientes sufren una reacción grave cuando hay factores asociados externos como pueden ser la toma de un antiinflamatorio o la realización de ejercicio”.

En definitiva, el estudio analiza las razones por las que una persona que tiene alergia a algún alimento y que le provoca síntomas muy leves -o, incluso, lo tolera perfectamente a pesar de ser alérgica-, puede llegar a padecer una reacción grave, que puede comportarle la muerte al combinar la ingesta de este alimento con otros factores externos como la actividad física.

¿El objeto de esta investigación? “Identificar lo que se llaman dianas terapéuticas, es decir, moléculas o receptores que justifiquen lo anteriormente expuesto y por los que se pueda diseñar nuevos medicamentos que impidan esa reacción del paciente”, responde Bartra. Asimismo, el alergólogo añade que el proyecto no solo busca descubrir nuevos medicamentos, sino que la solución también puede encontrarse en fármacos dirigidos a otras enfermedades y que, como asegura, “quizás nos puedan venir muy bien para este trastorno de alergia alimentaria”.

Al igual que el resto de los investigadores entrevistados, Bartra ha aseverado que la pandemia ha afectado de una forma muy negativa el desarrollo del proyecto: “A veces no hemos tenido acceso a los hospitales o laboratorios donde hay que realizar la investigación con los pacientes o con las muestras biológicos. Por tanto, ha reducido (la pandemia) el tiempo y la entrada a las instalaciones”.

Una plataforma que ayude a encontrar terapias concretas para pacientes

Ya se ha destacado la importancia de estudiar biomarcadores que puedan predecir el desarrollo de una determinada enfermedad y optar así por el tratamiento que sea más efectivo para el paciente. Esto es lo que busca INSPECTA (Integrative Research Platform for Early Clinical Trials, por sus siglas en inglés), un proyecto que pretende efectuar el Instituto Catalán de Oncología y ganador de las ayudas de la Fundación Merck Salud en el área de Medicina Individualizada de Precisión.

La Dra. Cinta Hierro Carbó, la investigadora principal de INSPECTA, destaca que “se trata de la implementación de un protocolo de investigación que permita la obtención de muestras biológicas seriadas en diferentes momentos evolutivos de la enfermedad de pacientes tratados con fármacos en desarrollo. El propósito es entonces generar modelos preclínicos para utilizar en el laboratorio que, junto con el análisis genómico de las distintas muestras recogidas, nos permita validar nuevas hipótesis generadas en el curso de ensayos en fase precoz (fase 1)”.

Entonces, ¿qué implica esto de cara al enfermo de cáncer? Hierro responde que, gracias a este estudio, podrían obtenerse datos que permitan identificar mejor aquellos pacientes beneficiarios de una terapia concreta como fármacos dirigidos o la inmunoterapia: “Se evitarían toxicidades innecesarias con escasas probabilidades de responder”, añade.

La doctora manifiesta que la investigación, comenzada aproximadamente hace un año y medio, se ha enfrentado a cambios significativos en lo que a rutinas habituales se refiere debido a la pandemia. Sobre este aspecto, relata que “durante los primeros meses de confinamiento se ralentizó el reclutamiento de pacientes candidatos a participar en ensayos clínicos de esta índole. Tuvimos que ser cautos porque todavía desconocíamos sus efectos (del coronavirus) y consecuencias en la salud de los enfermos oncológicos”. No obstante, la investigadora manifiesta que el proyecto ha vuelto a una relativa normalidad, aunque manteniendo siempre todas las precauciones necesarias para evitar el contagio entre pacientes con cáncer.

Impresión de fármacos en 3D

Está claro que la tecnología 3D está cambiando múltiples aspectos de nuestras vidas, entre ellos, la salud. Es esta técnica la base de la investigación ganadora de los 68 proyectos presentados dentro del Área de Enfermedades Raras. El estudio, dirigido por la Dra. María Luz Couce Pico en el Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, se cimenta en optimizar el tratamiento de pacientes que padecen enfermedades raras metabólicas hereditarias mediante la fabricación de medicamentos a través de la impresión 3D.

“Esta nueva tecnología permite elaborar medicamentos in situ con una dosificación exacta para un paciente concreto. Se puede adaptar en sabor y forma a las preferencias de estos enfermos, aspecto muy importante en el caso de que sean niños. Además, elabora en un mismo imprimido combinaciones de varios principios activos favoreciendo la adherencia de los pacientes”, concreta Couce.

Como subraya la experta, este método de impresión 3D persigue dos objetivos principales. Por una parte, contribuir al conocimiento científico y al avance en el tratamiento de las enfermedades raras y, por otra, mejorar la salud y el bienestar de los pacientes con un mejor cumplimiento terapéutico. Sobre esto último, la investigadora recalca que esto es posible, entre otros factores, gracias “al diseño de una ‘polipíldora personalizada’ que permita producir asociaciones de distintas medicaciones en una única formulación 3D personalizada”.

Tras recibir las ayudas de la Fundación Merck Salud y a la espera de unos resultados de la investigación “muy favorables”, la doctora adelanta que “el proyecto podrá ser a otras enfermedades y necesidades médicas, así como a otras tecnologías de impresión 3D, que creemos que influirán en la forma en la que se produzcan los medicamentos en los próximos años”.

El papel del gen OCT4 en el desarrollo de embriones

Cuatro letras y un número: el gen OCT4. Aunque en principio pueda parecernos un código indescifrable, estudiar su función resulta fundamental para comprender el desarrollo de los embriones. Y, precisamente esto es de lo que se está encargando un grupo de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, en Barcelona. Su trabajo ha merecido recibir el premio otorgado por la Fundación Merck dentro del Área de Fertilidad.

Otra palabreja: el método de CRISPR/Cas9. “Es una técnica que permite manipular el material genético de la célula que estés tratando. En este caso, de un embrión. La idea es eliminar la acción del gen OCT4 para entender cuál es su papel”, resume la Dra. Anna Veiga Lluch, la investigadora principal del proyecto galardonado, quien añade que “si un gen está funcionando normalmente, tiene unas consecuencias para el embrión. En el caso de que estemos anulando la acción de ese gen, nos daremos cuenta de para qué servía”.

Esta metodología ya ha sido utilizada y descrita en un limitado número de artículos recientes y que presenta problemas técnicos que dificultan su utilización. La evaluación del desarrollo embrionario para el estudio del papel de los genes en estudio se llevará a cabo a través de técnicas de monitorización morfocinéticas mediante metodología Time Lapse (sistema que permite observar minuto a minuto la evolución de los embriones desde el momento de la fecundación in vitro hasta que se deposita en el útero).

Los resultados permitirán la estandarización de la técnica de CRISPR/Cas9 en embriones humanos. Una vez optimizada, la metodología se utilizará en proyectos posteriores con el objetivo de ampliar los conocimientos actuales sobre la relevancia de determinados genes en el desarrollo embrionario con posibles aplicaciones en los programas de fecundación in vitro.